Gestione clinica integrata del paziente con tumore neuroendocrino: lo IEO centro di eccellenza ENETS

 Le NEN comprendono malattie tra loro diverse sul piano clinico e biologico, la cui gestione richiede la competenza di diverse figure specialistiche (patologo, oncologo medico, chirurgo, medico nucleare, endocrinologo, gastroenterologo, radiologo interventista, nutrizionista, radioterapista). È cruciale che tali figure cooperino nell’ambito di un gruppo multidisciplinare che stabilisca una strategia terapeutica globale adatta al singolo paziente. 

Il gruppo multidisciplinare IEO, accreditato come centro di eccellenza ENETS, si occupa della gestione clinica e della ricerca clinica nei pazienti con NEN da circa 20 anni. Sono state create figure dedicate in ogni specialità, diagnostica e terapeutica. Si usano le varie competenze per caratterizzare la malattia, inquadrare clinicamente il paziente e definire obiettivi immediati e tardivi della cura. È cruciale il ruolo di un patologo dedicato per avere certezza della diagnosi e di alcune caratteristiche che indicano l’aggressività della malattia.

 
Grazie alla consolidata interazione multidisciplinare, lo IEO è riconosciuto in ambito nazionale ed internazionale come esempio di gestione clinica integrata del paziente con tumore neuroendocrino e contribuisce attivamente al progresso della ricerca e della formazione in questo campo ed è stato certificato da ENETS (Società Europea dei Tumori Neuroendocrini) come Centro di Eccellenza per la gestione delle Neoplasie Neuroendocrine gastro-entero-pancreatiche fin dal 2015.

Servizio di Televisita 

Per chi desidera ottenere una consulenza oncologica in collegamento video via Skype da remoto con il proprio specialista IEO di riferimento, è disponibile il Servizio di Televisite. 

Che cosa sono le NEN e da dove originano

Le NEN sono comunemente chiamate “tumori neuroendocrini” o “carcinoidi”, ma il termine corretto è NEN poiché tumori e carcinoidi si riferiscono a specifici sottotipi di NEN. Il termine “neuroendocrino” si riferisce a specifici aspetti della cellula e non ci fa capire quale tipo di tumore abbiamo di fronte, come risponderà alle cure e quanto sarà aggressivo. 

Le NEN originano dal sistema neuroendocrino diffuso, cioè da un insieme di cellule con caratteristiche morfologiche analoghe (hanno aspetti in parte neurologici e in parte endocrini). Essendo questo sistema diffuso in tutto il nostro organismo, una NEN può insorgere da qualsiasi parte. Nei due terzi dei casi nasce nel tratto gastro-entero-pancreatico (GEP), specialmente nel piccolo intestino.

NEN funzionanti e non funzionanti

Sul piano clinico le NEN sono distinte in due gruppi: funzionanti e non funzionanti, in relazione alla presenza o meno di una sindrome clinica correlata alla produzione e immissione in circolo di uno o più ormoni da parte del tumore.

Le sindromi associate alle NEN funzionanti sono diverse: la più conosciuta è la sindrome da carcinoide che più spesso si manifesta con rossore del volto (il cosiddetto flushing) e diarrea.

Sul piano anatomo-patologico le GEP NEN sono classificate in base all’indice di proliferazione (cioè alla quantità di cellule tumorali in fase di riproduzione) in tre gruppi: Ki67 < 2% e/o indice mitotico < 2 HPF (high power fields)  = G1, Ki67 3-20% e/o indice mitotico 2-20 HPF = G2 e Ki67 > 20% e/o indice mitotico > 20 HPF = G3. I primi due gruppi, G1 e G2, vengono anche chiamati TUMORI NEUROENDOCRINI (NET), mentre il terzo gruppo, G3, costituisce i CARCINOMI NEUROENDOCRINI (NEC).

Le NEN polmonari hanno una differente classificazione, redatta sempre dalla OMS, che le suddivide come segue: carcinoide tipico e carcinoide atipico (le forme meno aggressive), carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma neuroendocrino a piccole cellule (le più aggressive).

I carcinomi in genere sono rapidamente evolutivi e si trattano con chemioterapia. I tumori G1 e i carcinoidi tipici sono, in genere, lentamente evolutivi e trattati con terapie mediche non intensive, come gli analoghi della somatostatina (octreotide o lanreotide). I tumori G2 e i carcinoidi atipici possono avere comportamento vario e sono trattati in base alle loro caratteristiche specifiche. 

Tumori neuronedocrini ereditari

Circa il 5-10% delle GEP-NEN ha una base ereditaria e può insorgere nell’ambito di sindromi quali MEN-1, MEN-2, malattia di von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di von Recklinghausen, NF1) e sclerosi tuberosa. Tali sindromi possono essere sospettate sulla base della familiarità, dell’età di insorgenza della NEN e/o di caratteristiche cliniche particolari. Su questo aspetto il clinico collabora con il genetista e con l’esperto di prevenzione per il giusto inquadramento ed eventuale discussione di test genetici.

Neoplasie endocrine multiple (MEN)

Rappresentano forme familiari di neoplasie neuroendocrine e comprendono due tipi, MEN-1 e MEN-2. La MEN-1 è caratterizzata dalle tre “p” (pituitary, pancreas e parathyroids), perché consiste nell’associazione di adenomi ipofisari, neoplasie endocrine del pancreas e iperparatiroidismo. L’ipercalcemia da iperparatiroidismo rappresenta la manifestazione clinica più frequente della MEN-1.

La MEN-2 è la sindrome correlata al carcinoma midollare della tiroide (CMT). Tra le MEN-2 la forma più frequente è la MEN-2A che si manifesta con il CMT nel 90% dei casi, con il feocromocitoma nel 50% e con l’iperparatiroidismo. Nella MEN-2B, oltre al CMT e al feocromocitoma, si osserva l’habitus marfanoide e la ganglioneuromatosi delle mucose e del tratto gastrointestinale.

La stragrande maggioranza delle NEN non è ereditaria; sono definite sporadiche. Per queste non esiste una prevenzione specifica. In generale si ritiene che per diagnosticare una MEN si debba conoscerla e, pertanto, sospettarne l’esistenza.

Per i pazienti che si rivolgono a IEO con diagnosi di NEN per ottenere un’impostazione terapeutica, l’algoritmo di ragionamento prevede la definizione di almeno tre aspetti:

1. diagnosi certa
2. stadiazione adeguata
3. stima prognostica.

1. 1. Relativamente al primo punto, la diagnosi di certezza di NEN è solo anatomo-patologica. È il patologo che dirà se si tratta di una NEN “pura” (cioè una neoplasia totalmente o quasi totalmente neuroendocrina) o di un “adenocarcinoma con aspetti neuroendocrini” o un “carcinoma misto”. Va sottolineato che solo nel caso della NEN pura si procede con stadiazione e terapia specifici per un tumore neuroendocrino. In genere nei casi con diagnosi anatomopatologica esterna a IEO richiediamo una revisione dei preparati istopatologici da parte del patologo IEO referente per le neoplasie neuroendocrine.
2. 2. Circa il secondo punto occorre eseguire due tipi di esami: uno morfologico (TAC o risonanza magnetica) e uno funzionale (ricerca dei recettori della somatostatina tramite scintigrafia con octreotide marcato, o octreoscan®, oppure tramite PET con Gallio68 nel caso di NEN ben differenziate); eventualmente PET/TC con FDG nel caso di carcinomi neuroendocrini.
3. 3. Infine, per il terzo punto, è opportuno acquisire due dati anatomo-patologici quali la differenziazione e l’indice di proliferazione (Ki67 o indice mitotico), due funzionali  (la PET con FDG e l’ octreoscan® oppure la PET con Gallio68) e uno radiologico (l’evolutività tra due esami radiologici, effettuati in tempi differenti).
4. 
   

Una volta avuta un’idea chiara delle caratteristiche del tumore e inquadrato clinicamente il paziente si stabiliscono gli obiettivi precoci e tardivi del trattamento. La decisione terapeutica scaturisce quasi sempre da una discussione multidisciplinare. Il gruppo è fondamentale nello stabilire la strategia terapeutica piuttosto che la singola terapia, l’indicazione clinica e la fattibilità tecnica di una specifica terapia. 

Terapie disponibili per la cura dei tumori neuroendocrini

Le terapie disponibili sono aumentate negli anni grazie alla ricerca e sono oggi numerose. Includono la chemioterapia, l’interferone, gli analoghi della somatostatina, gli agenti a bersaglio molecolare (in particolare everolimus e sunitinib), la terapia radiorecettoriale, i trattamenti locali epatici di radiologia interventistica (TACE, TAE, TARF, HIFU, DEB-TACE), la radioterapia stereotassica, la resezione chirurgica delle metastasi e/o del tumore primitivo fino al trapianto di fegato, in casi molto selezionati. Molte di queste terapie sono in fase sperimentale.

La chemioterapia usata nelle NEN comprende farmaci differenti ed è proposta nella malattia non radicalmente resecabile o metastatica. Trova principalmente un ruolo nelle NEN aggressive; alcuni tipi di chemioterapia, però, possono essere proposti anche nelle forme meno aggressive e, in genere, si usano farmaci a basso dosaggio e con somministrazione orale quotidiana anche se, in questo caso non esiste una chemioterapia che si possa definire “standard”. 

Sperimentazioni per tumori neuroendocrini no resecabili o metastatici

Le sperimentazioni attive in IEO sono rivolte ai pazienti con malattia non resecabile o metastatica.

1. 1. Belzutifan (MK-6482): si tratta di un farmaco che agisce come inibitore di HIF-alfa (fattore di trascrizione alfa inducibile da ipossia HIF-alfa) che è l'interruttore centrale che permette alle cellule di rispondere alla carenza di ossigeno. Tale farmaco è in corso di studio nell’ambito della Divisione di Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini in uno studio sperimentale di fase II ed è rivolto a pazienti con tumore neuroendocrino del pancreas e paraganglioma / feocromocitoma o con malattia di von Hippel-Lindau (VHL). Lo studio è, tutt’ora, attivo ed aperto all’arruolamento.

1. 
   
2. 2. Temozolomide: la temozolomide è un farmaco citotossico alchilante noto in oncologia da molti anni perché viene usata da tanto tempo nel trattamento di alcuni neoplasie cerebrali come i gliomi maligni. Il suo meccanismo d’azione è dovuto principalmente a alla metilazione del DNA nelle posizioni N₇ e O₆ della guanina, con conseguente inibizione della replicazione. Considerata il profilo farmacocinetico e la sua tollerabilità, si tratta di un farmaco che si presta per l’utilizzo secondo schedula metronomica. E’ in corso, infatti, nell’ambito della Divisione di Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini, uno studio sperimentale spontaneo di fase II, di temozolomide metronomica in pazienti “frail” (fragili) studio MeTe. Lo studio è, tutt’ora, attivo ed aperto all’arruolamento.

1. 
   
2. 3. Neoplasie Neuroendocrine di alto grado: si tratta di un filone di ricerca di particolare attualità. Nell’ambito della Divisione di Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini sono in corso alcune sperimentazioni spontanee tra cui lo studio NIRVANA, osservazionale, spontaneo, clinico-biologico, di caratterizzazione clinica e biomolecolare in pazienti con carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato extra-polmonare. Lo studio non è interventistico quindi non presuppone l’utilizzo, a priori, di farmaci sperimentali, ma di caratterizzazione clinica e biomolecolare consentendo la profilazione con un piccolo pannello genico.

1. 
   
2. 4. INTENSIVE: si tratta di uno studio internazionale che ha lo scopo di valutare l’effetto in termini di impatto clinico e gestione clinica del COVID-19 in pazienti affetti da Neoplasia Neuroendocrina di qualsiasi genere. La prima analisi ad interim dello studio è stata pubblicata sulla rivista European Journal of Cancer nel settembre del 2021 (Fazio N. et al) ed è tutt’ora in corso a livello internazionale. La seconda analisi ad interim è in corso di revisione.

1. 
   
2. 5. ITANET: si tratta di un “database nazionale” multicentrico di pazienti con neoplasia neuroendocrina del tratto gastroenteropancreatico coordinato dalla Società Italiana dei Tumori Neuroendocrini (ITANET) di cui il nostro gruppo multidisciplinare per le neoplasie neuroendocrine fa parte. Lo scopo è fare una “fotografia” che sia rappresentativa dei pazienti italiani con NET e proporre studi di ricerca futuri volti a migliorare la gestione clinico-terapeutica di questi pazienti.
3. 
   

1. 6. ENETS: si tratta di un “database internazionale” multicentrico di pazienti con neoplasia neuroendocrina, gestiti a livello internazionale in vari Paesi, coordinato da ENETS (Associazione Europea di Pazienti con Neoplasia Neuroendocrina) di cui vari membri del nostro gruppo multidisciplinare fanno parte. Lo scopo è fare una “fotografia” che sia rappresentativa dei pazienti con NET a livello europeo, principalmente, e proporre studi di ricerca futuri volti a migliorare la gestione clinico-terapeutica di questi pazienti.

Terapia radio recettoriale

La PRRT è proponibile, oltre che come terapia convenzionale secondo le indicazioni ministeriali, anche nell’ambito di una sperimentazione clinica (studio NETTER-2). Si tratta di uno studio di fase III, multicentrico, stratificato, randomizzato, in aperto, controllato verso comparatore, in pazienti con GEP-NET in stadio avanzato, positivi ai recettori della somatostatina, di grado 2 (G2) e 3 (G3) ben differenziati, diagnosticati entro 6 mesi prima dello screening, che mette a confronto il trattamento con Lutathera più octreotide a lunga durata verso octreotide a lunga durata a dose elevata. Lo studio è attivo ed aperto all’arruolamento coordinato dalla Divisione di Medicina Nucleare dello IEO.  

Trattamenti di radiologia interventistica

I trattamenti di radiologia interventistica, in parte ancora in fase sperimentale, si distinguono in ablativi come la termoablazione con radiofrequenza (RFA) e in vascolari come la chemio/embolizzazione (TACE, TAE, DEB-TACE) e la radioembolizzazione effettuata con l’infusione intrarteriosa di microsfere precaricate con Yttrio-90 (SIRT). L’indicazione a trattamenti di questo genere è data sempre nell’ambito del gruppo multidisciplinare dopo discussione collegiale.

.

IEO NET Study Group

Dal 2013, inoltre, sotto il coordinamento del Dr. N. Fazio, alcuni membri dello IEO NET Study Group hanno, partecipato alla stesura delle Linee Guida Nazionali sulle neoplasie neuroendocrine (NEN) per conto dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) redatte in collaborazione con la Società Italiana dei Tumori Neuroendocrini (Itanet). Dal 2018 il coordinamento di tali Linee Guida è stato affidato alla Dr.ssa F. Spada. I documenti relativi alle Linee Guida sono disponibili liberamente sia nel website di AIOM che in quello di Itanet. Dal 2018 le LG AIOM-Itanet sono state depositate nel Sistema Nazionale delle Linee Guida dell’Istituto Superiore di Sanità.

Fin dal 2010, lo IEO NET Study Group, si è reso proattivo nell’organizzazione di corsi formativi nazionali ed internazionali per diffondere l’approccio multidisciplinare diagnostico – terapeutico sulle NEN.

                                      Corso sui NET funzionanti                                                                                                    Corso Latin America NET Medical Expert 
                 (4° edizione, responsabile scientifico Dr.ssa F. Spada)-2022                                                                                            Forum-2018                                                                                                      

                                                                         Corso NEN Preceptorship (10° edizione, responsabile scientifico Dr. N. Fazio)-2022

I membri dello IEO NET Study Group fanno parte di Società Scientifiche Nazionali ed Internazionali per la gestione delle NEN e collaborano, costantemente, con tali Società per attività educazionali e di ricerca clinica.

L'associazione di pazienti NET Italy

Infine, esiste un’associazione di pazienti con NEN. Si chiama “NET Italy” e si occupa di volontariato inteso come espressione di partecipazione, solidarietà e pluralismo al paziente, ai famigliari e ai conoscenti dei pazienti con NEN. Un altro intento è agire a vantaggio di tutta la collettività con lo scopo di promuovere l'educazione sanitaria, con particolare riferimento alle NEN, favorendo la divulgazione delle ricerche e dei loro risultati a beneficio della collettività.